01 gennaio
La NR come promettente candidato terapeutico per la malattia di Alpers
Introduzione
Alpers'dMalattiaè sia un malattia neurodegenerativa e una malattia metabolica, che è strettamente legata alla disfunzione mitocondriale e alle mutazioni nel gene della subunità catalitica della polimerasi gamma (POLG). Degno di nota, l'integrazione del precursore NAD,nicotinamide riboside (NR), è dimostrato che migliora esplicitamente i difetti mitocondriali nelleorganoidi di pazienti conAlpers'dMalattia.
Informazioni su Alpers’ malattia
Alpers’ La malattia è una malattia autosomica recessiva, che è spesso accompagnata da perdita neuronale corticale e deplezione del DNA mitocondriale (mtDNA) e del complesso I (CI). La malattia si verifica in circa 1 neonato su 100.000. La maggior parte delle persone con Alpers’ malattia non mostra sintomi alla nascita. La diagnosi viene generalmente stabilita con la determinazione del gene POLG. Una volta esordito (di solito tra il primo e il terzo anno di vita), i pazienti possono presentare sintomi come encefalopatia progressiva, epilessia, mioclono e miastenia grave. Attualmente, non esiste un metodo efficace per curare questa malattia.
Istituzione di Alpers'dMalattia modelloin vitro
Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono generate dal paziente di Alpers portatore delle mutazioni eterozigoti composte di A467T (c.1399G>A) e P589L (c.1766C>T), seguite dal differenziamento in organoidi corticali e cellule staminali neurali (NSC). Le iPSC di Alpers mostrano lievi alterazioni mitocondriali, tra cui un elevato livello di L-lattato e una deplezione di IC. Le NSC di Alpers manifestano una profonda deplezione del mtDNA e disfunzione mitocondriale. Gli organoidi corticali di Alpers dimostrano la perdita neuronale corticale e l'accumulo di astrociti.
Il ruolo di NROrganoidi corticali di Alpers
Il trattamento a lungo termine con NR migliora parzialmentesle alterazioni neurodegenerative osservate negli organoidi corticali di Alpers.In particolare, l'integrazione di NR contrasta efficacemente la perdita neuronale, l'arricchimento gliale e il danno mitocondriale osservati negli organoidi corticali di pazienti conAlpers'dMalattia.
Inversione delle vie disregolate negli organoidi di pazienti di Alpers dopo il trattamento con NR
Il trattamento NR compensa la sottoregolazionevie mitocondriali e sinaptogenesi,nonché l'aumento della regolamentazionevie associate alle cellule astrocitali/gliali e alla neuroinfiammazionesono ovviamente attivati inOrganoidi corticali di Alpers.
Conclusione
Il rifornimento di NR per aumentare il livello di NAD può salvare i difetti mitocondriali e la perdita neuronale nell'organoide corticale derivato da iPSC di Alpers’ malattia, con sicurezza e biodisponibilità relativamente elevate, che mostrano un grandepromise come tErapeuticocAndidateper questo disturbo intrattabile.
Riferimento
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. Il precursore del NAD+, la nicotinamide riboside, salva i difetti mitocondriali e la perdita neuronale nell'organoide corticale della malattia di Alpers derivato da iPSC. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Pubblicato il 25 gennaio 2024. DOI:10.7150/ijbs.91624
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