Come conciliare la degenerazione assonale causata dall'accumulo di NMN con l'effetto anti-invecchiamento dell'NMN
1. Introduzione
Il precursore del NADnicotinamide mononucleotide(NMN) mostra uneffetto beneficoon invecchiamento, ma eccessivoNMN accumulazioneMaggioportare alla degenerazione degli assoni. Come rendere l'effetto anti-età dell'NMNcompatibile conDegenerazione assonalecutilizzato da NMNuncumuloè ancora una sfida. In questo studio viene condotta una discussione preliminare su questo tema.2. La definizione e le modificazioni patologiche della degenerazione assonale
La degenerazione assonale si riferisce a cambiamenti degenerativi nell'assone a seguito di danni diretti al primario o a seguito di malattie come i disturbi metabolici neuronalicheè un'alterazione patologica comune del sistema nervoso. I cambiamenti patologici dopo la lesione assonale includono gonfiore assonale, frattura, retrazione e atrofia.3. La relazione tra NMN e alfa sterile e TIR contenenti 1 (SARM1)
SARM1 è un enzima multifunzionale con attività di scambio di basi, che può scindere la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) in adenosina difosfato ribosio (ADPR), adenosina difosfato ribosio ciclico (cADPR) e nicotinamide (NAM). Un corpo sostanziale di prove rispecchia che l'enzima degenerativo SARM1 sarà legato e attivato dall'NMN. QuindifallireA questo punto,conversione diNMN sufficiente in NADpuò dar luogo aaccumulo tossico di NMN e degenerazione assonale.4. La via specifica della degenerazione assonale
L'NMN induce la degenerazione degli assoni solo in presenza di SARM1, ponendo l'accumulo tossico su un percorso comune di morte degli assoni. Notevolmentenicotinamide mononucleotideadeniltransferasis (NMNATs) ha un ruolo regolatorio più ampio e specifico del compartimento nell'attività di SARM1. Per esempioLa deplezione di NMNAT2 è associata aAttivazione di SARM1 negli assoni.In poche parole, NDeplezione di MNAT2può dar luogo aAccumulo di NMN.ProssimoL'NMN si lega e attiva la proteina pro-degenerativa SARM1, portando a un rapido consumo di NAD e alla degenerazione degli assoni.
5. L'impatto dellePrecursori del NADsuSalute assonale
È probabile che i precursori del NAD siano sicuri per la maggior parte delle persone, ma c'è un rischioperpersone con attività NMNAT compromessa, comequesti integratori potrebbero causare l'attivazione di SARM1 e la neurodegenerazione.Nei soggetti sani, la conversione rapidasione daNMN in NADpuò essere realizzato daNMNAT2, che è conduttivo per ilimpedireA questo punto, l'unicaAccumulo tossico di NMN emanutenzionedineuroni e assoni sani.Ancora,sottoregolazioneLivello o attività di NMNAT2può comportare la sovraregolamentazioneNMN,per mezzoche porta all'attivazione di SARM1, all'aumento della vulnerabilità assonale e/o alla degenerazione degli assoni.
6. I fattori dell'attività di SARM1
L'attività di SARM1 è regolata da un rapporto tra NMN e NAD.Quando l'NMN aumenta, l'inibizione parziale di SARM1 si osserva solo ad alte concentrazioni di NAD.La conversione inefficiente dell'NMN in NAD a causa della compromissione dell'attività NMNAT è lo scenario più probabile in cui l'NMN può diventare tossico.La variazione del livello di NMN vicino alla concentrazione fisiologica ha un impatto molto più significativo sull'attività di SARM1 rispetto al livello di NAD. Un aumento di due volte del livello di NAD non è sufficiente per ritardare la degenerazione degli assoni dopo una lesione, e un livello di NAD ancora più elevato ritarda solo temporaneamente la degenerazione degli assoni.
7. L'interazione tra l'attivazione di SARM1 e l'effetto di invecchiamento dell'NMN
SL'attivazione di SARM1 ub-letale/cronica potrebbe aumentare la vulnerabilità assonale o avere un impatto significativosusull'omeostasi del NAD e su importanti vie di segnalazione intracellulare nei neuroni.Essoèfondamentaleper tutta la vitaa pRISERVAeOmeostasi del NAD. Mantenere l'omeostasi del NAD potrebbe essere una valida strategia anti-invecchiamento.Allo stesso modo, la deplezione di NMNAT2 aumenta la vulnerabilità degli assoni e il livello di NMNAT2 diminuisce con l'invecchiamento. Questi risultati indicano cheSARM1e NMNAT2può essere il fattore chiave perriconciliare la degenerazione assonale causata dall'accumulo diPrecursore del NADNMNe l'effetto dell'invecchiamento dell'NMN.
8. Conclusione
La conversione efficiente dell'NMN in NAD è fondamentale per prevenire l'attivazione di SARM1 e la neurotossicità. SARM1 e NMNAT2 possono essere i fattori di intersezione tra la degenerazione degli assoni e la terapia anti-invecchiamento.Riferimento
Loreto, Andrea et al. "NMN: il precursore del NAD all'intersezione tra degenerazione assonale e terapie anti-invecchiamento". Ricerca neuroscientifica vol. 197 (2023): 18-24. DOI:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN Caratteristiche e vantaggi del prodotto
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