Migliorare la ferroptosi lisosomiale attraverso la somministrazione di NMN per prevenire l'insufficienza cardiaca

1. Introduzione

     L'insufficienza cardiaca è una condizione grave nello sviluppo di malattie cardiovascolari. In particolare, l'insufficienza cardiaca diastolica, come una delle manifestazioni più comuni di insufficienza cardiaca negli anziani, è sempre stata vista come una classica malattia terminale correlata all'invecchiamento a causa della sua elevata prevalenza e della mancanza di un trattamento efficace. 
    Nicotinamide mononucleotide(NMN)    suscita la speranza per la cura di questa malattia.  NMN  Può ripristinare le funzioni del cuore e dei vasi sanguigni, proteggere il cuore dai danni dopo un infarto, prevenire l'insufficienza cardiaca promuovendo la salute dei mitocondri e ripristinare il declino cardiovascolare, cognitivo e metabolico.
Questo studio è dedicato a decifrare un altro meccanismo d'azione per la somministrazione di NMN, vale a dire il miglioramento della ferroptosi lisosomiale per prevenire l'insufficienza cardiaca.

2. La patogenesi chiave dell'insufficienza cardiaca diastolica

TL'effetto diNMN sul miglioramento della funzione cardiacaèprincipalmenterealizzato daelevazione del livello di mdel miocardio nicotinamide adenina dinucleotide (NAD⁺), un coenzima importante nel ciclo dell'acido tricarbossilico. La disfunzione mitocondriale e la diminuita capacità diNad⁺biosintesi sono la patogenesi chiave dell'insufficienza cardiaca diastolica.  

3. Ripristino della funzione lisosomiale efunzione autofagicadall'amministrazione NMN

La funzione lisosomiale è compromessa a causa della ridotta biosintesi del NAD+in vivo. La somministrazione di NMN migliora la funzione lisosomiale e attiva il metabolismo degli aminoacidi nei topi conknockout specifico per cardiomiociti di p32 (p32cKO), ma influisce a malapena sulla morfologia lisosomiale. Inoltre, la somministrazione di NMN migliora il meccanismo di degradazione dell'autofagia, come evidenziato dal ripristino della funzione autofagica dopo la somministrazione di NMN.

4. Il meccanismo d'azione dettagliato per laSomministrazione di NMNsuArresto cardiaco 

L'amministrazione dell'NMN nonnon ripristinare il danno mitocondriale funzionale causato dall'inibizione della traduzione mitocondriale. Questi risultati suggeriscono che l'NMN La somministrazione migliora l'insufficienza cardiaca migliorando la funzione lisosomiale senza migliorare la funzione mitocondriale.

5. Il coinvolgimento della ferroptosi nel difetto di traduzione mitocondriale cuore-specifico 

    La soppressione della ferroptosi migliora l'insufficienza cardiaca. Anche i livelli di espressione dei fattori correlati alla ferroptosi (Chac1, GPX4 e Ho1) sono diminuiti dall'NMN, indicando che la ferroptosi nel cuore p32cKO è migliorata dalla somministrazione di NMN.
 

6. Il miglioramento della ferroptosi indotta da disfunzione mitocondriale mediante somministrazione di NMN

   
    LeLa ferroptosi è  indotto nelle cellule knockdown di p32,come attestano il difetto di traduzione mitocondriale e la sottoregolazione dei livelli intracellulari di NAD+ e NADH.L'induzione della ferroptosi nel lisosoma è strettamente correlata alla quantità di biosintesi del NAD+.Quando il livello intracellulare di NAD+ si abbassa, vengono indotte la deposizione intracellulare di ferro e il perossido lipidico, che però vengono migliorati daSomministrazione di NMN.

7. Conclusione

Meccanicamente, la somministrazione di NMN può prevenire l'insufficienza cardiaca migliorando la ferroptosi lisosomiale, aprendo nuove conoscenze per il trattamento di questa malattia.

Riferimento

Yagi, Mikako et al. "Migliorare la ferroptosi lisosomiale con la somministrazione di NMN protegge dall'insufficienza cardiaca". Alleanza per le scienze della vita vol. 6,12 e202302116. 4 ottobre 2023, doi:10.26508/lsa.202302116

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