SLC25A51 funziona come disaccoppiatore redox NAD+/NADH in AML
Introduzione
Il membro 51 (SLC25A51) della famiglia dei trasportatori di soluti 25 è percepito come un trasportatore di mammiferi, in grado di importare nicotinamide adenina dinucleotide ossidato (NAD+) nella matrice mitocondriale. Sorprendentemente, la sovraregolazione della SLC25A51 ha una correlazione con esiti peggiori nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA), una malattia ematologica clinicamente aggressiva con un tasso di mortalità superiore al 70% entro i primi 5 anni successivi alla diagnosi iniziale.
L'associazione tra rapporto NAD+/NADH e SLC25A51 nelle cellule AML
Sia il NAD+ (forma ossidativa) che il NADH (forma ridotta) sono coenzimi essenziali per il metabolismo energetico cellulare e il rapporto NAD+/NADH riflette l'attività metabolica e lo stato di salute, che ha un impatto diretto sui ritmi cellulari, sulla senescenza, sulla cancerogenesi e sulla morte.L'importazione di NAD+ mitocondriale da parte di SLC25A51 potrebbe essere un aspetto critico a supporto del metabolismo mitocondriale nella tumorigenesi della LMA. Concretamente, la diminuzione del rapporto mitocondriale NAD+/NADH e la perdita specifica di ubichinolo ridotto sono osservate dopo l'esaurimento di SLC25A51 nelle cellule di LMA U937.
SLC25A51 come disaccoppiatore redox NAD+/NADH nella LMA
SLC25A51 funziona come disaccoppiatore redox NAD+/NADH nella tumorigenesi della LMA per sostenere un ciclo ossidativo di TCA e promuovere la glutaminolisi. L'esaurimento del SLC25A51 si traduce in un aumento dell'utilizzo di fonti di carbonio non glutammina per sostenere il ciclo TCA, determinato dall'aumento delle percentuali di intermedi TCA non marcati. SLC25A51 è necessario per una robusta glutaminolisi. Nel contesto dell'esaurimento del SLC25A51, le cellule AML sono costrette a fare maggiore affidamento sulla glutammina per la sintesi dell'aspartato.
Alleviamento della LMA mediante deplezione SLC25A51 e 5-azacitidina
La perdita di SLC25A51 porta a una ridistribuzione subcellulare del NAD+ nelle cellule AML per limitare la proliferazione. La combinazione di deplezione di SLC25A51 e 5-azacitidina è molto efficace nel reprimere la vitalità delle cellule AML e prolungare il tempo di sopravvivenza dei topi.
Conclusione
SLC25A51 può mantenere la fosforilazione ossidativa mitocondriale e aumentare la proliferazione delle cellule AML regolando il rapporto NAD+/NADH nei mitocondri, con un'efficacia promettente nel trattamento della LMA, specialmente in combinazione con la 5-azacitidina.
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Disconoscimento
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