Esplorare il nuovo ruolo del NAD come regolatore centrale della salute assonale
1.Introduzione
Una serie di malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington,sono accompagnati da disadattamenti bioenergetici e assonopatia con l'avanzare dell'età. In qualità dicoenzima chiave nel metabolismo energetico,nicotinamide adenina dinucleotide (NAD)svolge un ruolo fondamentale nel mantenimentoSalute assonale nel sistema neurale centrale.
2.NMNAT2 come ilprincipale fonte di NAD inneuroni corticali
Il NAD è sintetizzato principalmente danicotinamide mononucleotide adenilil transferasi 2 (NMNAT2). NMNAT2 èfondamentaleper il mantenimento del potenziale redox NAD negli assoni distali, dove fornisce iladenosina trifosfato (ATP)necessario per il trasporto assonale veloce. InoltreNMNAT2è la principale fonte di NADnei neuroni corticali, come evidenziato dalla riduzione dei livelli di NAD+ e NADH di circa il 50 % in assenza diNMNAT2.
3. Il RestorIngl'effetto diIntegrazione di NAD+ suTrasporto APPvia glicolisi in Le l'assenza di NMNAT2
Supplementazione esogena di NAD+ a NMNAT2-deficienteneuroni ripristina la glicolisi e riprende il trasporto assonale veloce, come manifestato dalladiminuirepercentuale di eventi di pausa stazionaria/dinamica,L'elevatopercentuale di eventi anterogradi e retrogradi, eLeripristinate le velocità anterograde e retrograde del trasporto APP.
4. Il meccanismo molecolare del NAD nel proteggere Salute assonale
Sorprendentemente, rridurre l'attività di SARM1, un enzima di degradazione del NAD, può ridurre il trasporto assonale defiocits e sopprimere la degenerazione assonale in NMNAT2-deficienteNeuroni. Il knockdown di SARM1 impedisce la riduzione del rapporto NAD+/NADH normalmente causata dalla perdita di NMNAT2. Bloccando la degradazione del NAD+ riducendo l'abbondanza di SARM1 protegge Assonidurante la perdita di NMNAT2in vivoein vitro.
5. Conclusione
L'integrazione di NAD+ o la repressione del livello di SARM1, una NAD + idrolasi, può ripristinare efficacemente il trasporto assonale veloce e prevenire la neurodegenerazione comunemente osservata negli assoni carenti di NMNAT2 siain vitro ein vivo, facendo luce sul trattamento dei disturbi neurodegenerativi dell'invecchiamento.
Riferimento
Yang S, Niou ZX, Enriquez A, et al. NMNAT2 supporta la glicolisi vescicolare tramite l'omeostasi NAD per alimentare il trasporto assonale veloce. Preprint. Res Sq. 2023; rs.3.rs-2859584. Pubblicato il 19 maggio 2023. DOI:10.21203/rs.3.rs-2859584/v1
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