Il significato del NAD+ nella senescenza intestinale causata da mutazioni elevate del mtDNA
1. Introduzione
La senescenza nei mammiferi è generalmente concomitante con la disregolazione dell'omeostasi intestinale e l'accumulo di mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA).HA questo punto, l'unica cosa che si può fare ètLe mutazioni del DNA portano aNAD+deA questo punto, l'unica eattivare il fattore di trascrizione ATF5-dipendente UPRmt, che a sua volta promuove ed esacerba il fenotipo della senescenza intestinale. Da sl'attuazione con ilNad+precursoreNMN,questointestinalefenotipo di senescenzapuò essere salvato in una certa misura, come evidenziato dal recupero della differenziazione degli organoidi intestinali e dall'aumento del numero di cellule staminali intestinali.
2. NAD+deplezione durante l'intestinalesenescenza causata daMutazioni del mtDNA
C'ècompromissione del NADH/NAD+redox nell'intestino Mut/Mut***, come manifestato dallavia di assemblaggio del complesso NADH deidrogenasi arricchita.Attraversotrasfezione di cellule della cripta intestinaleconEcoscandaglio(un NADH/NAD+sensore),un NADH/NAD più elevato+rapportosi osservain Topi Mut/Mut***SuggerendoLepotenziale redox perturbato.Allo stesso modo, seguendo transfectA questo punto, l'unicacellule della cripta intestinale con FiNad (un NAD+sensore), meno NAD+contenutoviene scopertonelle celle Mut/Mut***. Tutti questi risultati rispecchianoNad+deplezione a livello intestinalesenescenza innescata da mutazioni del mtDNA.
Nota:Le mutazioni del mtDNA sono classificate in quattro tipi:trascurabile (WT/WT), basso (WT/WT*), moderato (WT/Mut**) e alto (Mut/Mut***).
Nota:Le mutazioni del mtDNA sono classificate in quattro tipi:trascurabile (WT/WT), basso (WT/WT*), moderato (WT/Mut**) e alto (Mut/Mut***).
3. Il legame tra il contenuto di mutazioni del mtDNA e la fisiologia intestinalesenescenza
L'intestino tenue dell'intestino di topo invecchiato è caratterizzato da una diminuzione del numero di cripte intestinali, da un aumento della lunghezza dei villi, da una maggiore espressione di CDKN1A/p21 (un noto marcatore di senescenza) e da una minore lunghezza dei telomeri,che èaccompagnato da accumulo di mutazioni del mtDNA, principalmente mutazioni puntiformi a bassa frequenza (meno di 0,05).
4. La proteina LONP1 come marcatore candidato per la senescenza intestinale causata daaccumulareed mutazioni del mtDNA
Risposta mitocondriale della proteina non ripiegata (UPRMt) è attivato da una varietà di stress mitocondriali, tra cui squilibri proteici tra mitocondri e nucleo e alterato trasporto proteico mitocondriale. I tratti distintivi di UPRMtsono aumentati i livelli di espressione proteica di LONP1, HSP60 e ClpP. Degno di nota, solo la proteina LONP1 è specificamente upregolata nell'UPR senescenteMtattivazione innescata daaccumulatomtMutazioni del DNA, che possono essere un biomarcatore candidato per la senescenza intestinale.
5. Il ruolo dellaNad+inintestinoal senescendopo Cristoindotto daelevatomutazioni del mtDNA.
Nad+replezionein vivoallevia il senescen dell'intestino tenuetfenotipi causati dal carico di mutazioni del mtDNAesalvataggios Lediminuzione della formazione di colonie negli organoidi intestinali Mut/Mut***. Nad+-UPR dipendenteMtinnescato da mutazioni del mtDNA regola la senescenza intestinale.Questi dati indicano inoltre che il NAD+l'esaurimento funge da mediatore chiave delintestinalesenescenza indotta da mutazioni accumulate nel mtDNA.
6. Il ruolo del NAD+in tLe vie del segnale che regolano l'intestinosenescenza causata da un aumentoMutazione del mtDNAs
Nad+la riplezione salva la sottoregolazione di Foxl1 e la sovraregolazione di Notch1 nei topi Mut/Mut***, suggerendo che il carico di mutazione del mtDNA può regolare la funzione o il numero di cellule di nicchia attraverso il NAD+deplezione.InoltreNad+la deplezione causata dall'aumento del carico di mutazioni del mtDNA induce il declino delle cellule intestinali LGR5-positive attraverso la compromissione della via Wnt/β-catenina.
7. Conclusione
Nad+La ricostituzione è significativa per la regolamentazione deiintestinalehomeostasi, svolgendo un ruolo fondamentale nel salvataggiointestinalefenotipo di senescenza causati dall'accumulo dimutazioni del mtDNA.
Riferimento
Yang, Liang et al. "L'attivazione UPRmt dipendente dal NAD+ è alla base dell'invecchiamento intestinale causato da mutazioni del DNA mitocondriale". Comunicazioni sulla natura, vol. 15,1, 546. 16 gennaio 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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