I meccanismi molecolari alla base dell'interazione tra NAD+/NMN e DBC1
Introduzione
Forma ossidata dinicotinamide adenina dinucleotide (NAD+)e il suo precursorenicotinamide mononucleotide (NMN)sono stati scoperti per ripristinare la riparazione del DNA e prevenire la progressione del cancro attraverso il carcinoma mammario 1 (DBC1). Questa ricerca è impegnata a decifrare i meccanismi molecolari dettagliati.
Informazioni su DBC1
DBC1 è una proteina nucleare inizialmente clonata da una regione del cromosoma umano 8p21, che può modulare bersagli diversificati attraverso l'interazione proteina-proteina, contribuendo a vari processi cellulari come apoptosi, riparazione del DNA, senescenza, trascrizione, metabolismo, ciclo circadiano, regolazione epigenetica, proliferazione cellulare e tumorigenesi.
L'affinità e i meccanismi di legame molecolare tra NAD+/NMN e DBC1354-396
Con l'aiuto di esperimenti di risonanza magnetica nucleare (NMR) e calorimetria a titolazione isotermica (ITC), è stato verificato che sia il NAD+ che l'NMN hanno una relazione di legame con il dominio NHD di DBC1. In particolare, il NAD+ interagisce con DBC1354-396 attraverso legami idrogeno, con un'affinità di legame (8,99 μM) quasi doppia rispetto all'NMN (17,0 μM) e i siti di legame chiave sono principalmente i residui E363 e D372.
Il ruolo fondamentale della mutagenesi E363 e D372 nell'interazione ligando-proteina
L'anello N-terminale di DBC1354-396 racchiude il piccolo ligando all'interno di uno spazio locale, ancorando NAD+ e NMN alla proteina attraverso i residui aminoacidici chiave E363 e D372 tramite legame idrogeno.
Conclusione
Sia il NAD+ che il suo precursore NMN possono legarsi al dominio NHD di DBC1 (DBC1354-396) nei siti chiave E363 e D372, fornendo nuovi indizi per lo sviluppo di terapie mirate e la ricerca farmacologica sulla malattia associata a DBC1, compresi i tumori.
Riferimento
Ou L, Zhao X, Wu IJ, et al. Meccanismo molecolare del legame di NAD+ e NMN ai domini di omologia Nudix di DBC1. Int J Biol Macromol. Pubblicato online il 12 febbraio 2024. DOI:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
BONTAC NAD
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Disconoscimento
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