L'asse autofagia-NAD come bersaglio per gli interventi terapeutici nella malattia da NPC1
Introduzione
È stato riportato che il targeting dell'asse autofagia-NAD è una strategia terapeutica praticabile per il Niemann-Pick di tipo C1 (NPC1) malattia. Lo studio suggerisce che sia il salvataggio farmacologico del deficit di autofagia che l'integrazione di precursori del NAD possono ripristinare il livello di NAD+, migliorare la vitalità dei fibroblasti nei pazienti con NPC1 e indurre neuroni corticali derivati da cellule staminali pluripotenti (iPSC).
CircaNPC1 malattia
La malattia di Niemann-Pick, una malattia neurologica cronica ereditaria, è classificata in tre tipi, con NPC1 che si verifica in popolazioni più diverse. La malattia NPC1, una malattia autosomica recessiva, è caratterizzata da ingrossamento della milza, disfunzioni neurologiche e accumulo di lipidi come sfingolipidi e colesterolo. La malattia è più comunemente causata da mutazioni nel NPC1 gene che codifica per un trasportatore del colesterolo sulla membrana lisosomiale.
Puntare sull'asse autofagia-NAD: un approccio promettente per la malattia da NPC1
TLa perdita della funzione di NPC1 porta a un'alterazione dell'autofagia/mitofagia, con conseguente deplezione di NAD+, depolarizzazione mitocondriale e morte cellulare apoptotica. Tuttavia, l'uso di induttori dell'autofagia(celecoxib o memantina)
e i precursori del NAD si sono dimostrati promettenti nel migliorare i fenotipi osservati nelle cellule modello NPC1 di topo e umane.
In particolare, l'integrazione di precursori del NAD agisce a valle della disfunzione dell'autofagia. In particolare, questa integrazione promuove la vitalità dei MEF Npc1-/- e ripristina la morte cellulare apoptotica nelle cellule Npc1-/-mamostra una lieve sovraregolazione della funzione autofagica infibroblasti embrionali di topo (MEF) e fibroblasti primari. Tuttavia, gli attivatori dell'autofagia non solo salvano la deplezione di NAD e la morte cellulare nei MEF Npc1-/-, ma ripristinano anche il flusso autofagico e il deficit mitofagico.
Il targeting dell'asse autofagia-NAD può promuovere la sopravvivenza dei fibroblasti primari derivati da pazienti NPC1e proteggere dalla morte cellulare dei neuroni corticali derivati da iPSC dei pazienti NPC1. Sorprendentemente, bSi ritiene che l'aumento del livello di NAD+ migliori la funzione mitocondriale e la generazione di ATP, reintegrando potenzialmente la capacità di degradazione lisosomiale e ripristinando la funzione autofagica nei neuroni mutanti NPC1.
Fibroblasti primari derivati da pazienti NPC1
Neuroni corticali derivati da iPSC con paziente NPC1
Conclusione
Sia gli induttori dell'autofagia che i precursori del NAD sono efficaci nel migliorare la malattia da NPC1 e la combinazione dei due può integrare i loro punti di forza e massimizzarne l'efficacia, aprendo nuove intuizioni sulle condizioni neurodegenerative associate all'autofagia e ai difetti del NAD+.
Riferimento
Kataura T, Sedlackova L, Sun C, et al. Il targeting dell'asse autofagia-NAD protegge dalla morte cellulare nei modelli di malattia di Niemann-Pick di tipo C1. Morte cellulare Dis. 2024; 15(5):382. Pubblicato il 31 maggio 2024. DOI:10.1038/s41419-024-06770-y
BONTAC NAD
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