Come conciliare la degenerazione assonale causata dall'accumulo di NMN con l'effetto anti-invecchiamento dell'NMN
1. Introduzione
Il precursore del NADnicotinamide mononucleotide (NMN)mostra un effetto benefico sull'invecchiamento, ma NMN L'accumulo può portare alla degenerazione degli assoni. Come rendere compatibile l'effetto anti-invecchiamento dell'NMN con la degenerazione assonale causata dall'accumulo di NMN è ancora una sfida. In questo studio viene condotta una discussione preliminare su questo tema.
2. La definizione e le modificazioni patologiche della degenerazione assonale
La degenerazione assonale si riferisce a cambiamenti degenerativi nell'assone a seguito di un danno diretto al primario o a seguito di malattie come i disturbi metabolici neuronali, che è un cambiamento patologico comune del sistema nervoso. Le alterazioni patologiche dopo la lesione assonale includono gonfiore assonale, frattura, retrazione e atrofia.
3. La relazione tra NMN e alfa sterile e motivo TIR contenente 1 (SARM1)
SARM1 è un enzima multifunzionale con attività di scambio di basi, che può scindere la nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) in adenosina difosfato ribosio (ADPR), adenosina difosfato ribosio ciclico (cADPR) e nicotinamide (NAM). Un numero considerevole di prove rispecchia il fatto che l'enzima degenerativo SARM1 sarà legato e attivato dall'NMN. Pertanto, la mancata conversione di una quantità sufficiente di NMN in NAD può dare origine all'accumulo di NMN tossico e alla degenerazione degli assoni.
4. La via specifica della degenerazione assonale
L'NMN induce la degenerazione degli assoni solo in presenza di SARM1, ponendo l'accumulo tossico su un percorso comune di morte degli assoni. In particolare, la nicotinammide mononucleotideeniltransferasi (NMNAT) ha un ruolo regolatorio più ampio e compartimentale nell'attività di SARM1. Ad esempio, la deplezione di NMNAT2 è associata all'attivazione di SARM1 negli assoni.
In poche parole, la deplezione di NMNAT2 può dare origine all'accumulo di NMN. Successivamente, l'NMN si lega e attiva la proteina pro-degenerativa SARM1, portando a un rapido consumo di NAD e alla degenerazione degli assoni.
5. Gli impatti di Precursori del NADsuSalute assonale
È probabile che i precursori del NAD siano sicuri per la maggior parte delle persone, ma esiste un rischio per le persone con attività NMNAT compromessa, poiché questi integratori potrebbero causare l'attivazione di SARM1 e la neurodegenerazione.
Negli individui sani, la rapida conversione da NMN a NAD può essere ottenuta da NMNAT2, che è conduttivo per la prevenzione dell'accumulo tossico di NMN e per il mantenimento di neuroni e assoni sani. Tuttavia, la sottoregolazione del livello o dell'attività di NMNAT2 può comportare una sovraregolazione di NMN, portando così all'attivazione di SARM1, a un aumento della vulnerabilità assonale e/o alla degenerazione degli assoni.
6. I fattori dell'attività del SARM1
L'attività di SARM1 è regolata da un rapporto tra NMN e NAD. Quando l'NMN aumenta, l'inibizione parziale di SARM1 si osserva solo ad alte concentrazioni di NAD. La conversione inefficiente dell'NMN in NAD, a causa della compromissione dell'attività dell'NMNAT, è lo scenario più probabile in cui l'NMN può diventare tossico.
La variazione del livello di NMN vicino alla concentrazione fisiologica ha un impatto molto più significativo sull'attività di SARM1 rispetto al livello di NAD. Un aumento di due volte del livello di NAD non è sufficiente a ritardare la degenerazione degli assoni dopo una lesione, e un livello ancora più alto di NAD ritarda solo temporaneamente la degenerazione degli assoni.
7. L'interazione tra l'attivazione di SARM1 e l'effetto dell'invecchiamento dell'NMN
L'attivazione sub-letale/cronica di SARM1 potrebbe aumentare la vulnerabilità assonale o avere un impatto significativo sull'omeostasi del NAD e su importanti vie di segnalazione intracellulare nei neuroni. È fondamentale per la vita preservare l'omeostasi del NAD. Mantenere l'omeostasi del NAD potrebbe essere una valida strategia anti-invecchiamento.
Allo stesso modo, la deplezione di NMNAT2 aumenta la vulnerabilità degli assoni e il livello di NMNAT2 diminuisce con l'invecchiamento. Questi risultati indicano che SARM1 e NMNAT2 possono essere il fattore chiave per riconciliare la degenerazione assonale causata dall'accumulo del precursore NAD NMN e l'effetto di invecchiamento dell'NMN.
8. Conclusione
La conversione efficiente dell'NMN in NAD è fondamentale per prevenire l'attivazione e la neurotossicità di SARM1. SARM1 e NMNAT2 possono essere i fattori di intersezione tra la degenerazione assonale e la terapia anti-invecchiamento.
Riferimento
Loreto, Andrea et al. "NMN: il precursore del NAD all'intersezione tra la degenerazione degli assoni e le terapie anti-invecchiamento". Ricerca sulle neuroscienze vol. 197 (2023): 18-24. DOI:10.1016/j.neures.2023.01.004
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