Miglioramento del danno I/R miocardico con NR tramite autofagia e stress ossidativo

Il danno da ischemia-riperfusione miocardica (I/R) è emerso come un problema clinico urgente che può compensare i benefici della terapia di riperfusione e persino peggiorare la prognosi dell'infarto miocardico acuto, una grave malattia cardiovascolare con mortalità e morbilità significative. Nicotinamide riboside (NR)un nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) intermedio, è stato svelato per avere un grande potenziale terapeutico nel danno I/R miocardico.

Il danno I/R miocardico si riferisce agli effetti dannosi sui cardiomiociti o sui tessuti cardiaci in seguito all'ischemia e al recupero della perfusione sanguigna o dell'apporto di ossigeno, con caratteristiche di gonfiore cellulare, contrattura delle miofibrille e interruzione del sarcolemma nel miocardio. I meccanismi del danno I/R miocardico sono estremamente complessi e coinvolgono principalmente eventi biologici cellulari e molecolari come lo stress ossidativo cellulare, il sovraccarico intracellulare di calcio, la disfunzione mitocondriale, la risposta infiammatoria, l'apoptosi e l'autofagia. Sorprendentemente, l'autofagia e lo stress ossidativo sono stati percepiti come fattori vitali nel trattamento del danno I/R miocardico.

La NR può migliorare la funzione cardiaca dei topi con danno I/R miocardico e ridurre la generazione di biomarcatori associati al danno miocardico e allo stress ossidativo. In questo caso, la concentrazione ottimale di NR per la protezione contro le lesioni H/R è di 10 mM.




In vivo, la NR riduce l'area dell'infarto ischemico miocardico, allevia le alterazioni miocardiche patologiche, diminuisce l'infiltrazione delle cellule infiammatorie e attenua i livelli delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) mitocondriali e della creatinchinasi miocardica (CK-MB).




In vitro, il pretrattamento NR riduce i livelli di lattato deidrogenasi, CK-MB, malondialdeide, superossido dismutasi e ROS, nonché la mortalità delle cellule H9c2 dopo l'induzione di danno da ipossia/riossigenazione (H/R).

Un'eccessiva autofagia può esacerbare il danno I/R, dando origine a un aumento dell'apoptosi dei cardiomiociti e a una maggiore disfunzione cardiaca. Degno di nota, la NR può portare all'attivazione di Sirt 1, un enzima NAD+-dipendente, per proteggere le cellule H9c2 dall'eccessiva autofagia, alleviando così il danno I/R miocardico.



Dopo il pre-trattamento con NR, i livelli di proteine correlate all'autofagia (Beclin 1, P62 e LC3II/LC3I) sono apparentemente sottoregolati nelle cellule H9c2 sfidate con H/R. Sorprendentemente, l'integrazione dell'inibitore di Sirt 1 EX527 attenua apertamente la riduzione indotta da NR nei livelli di espressione di proteine correlate all'autofagia in condizioni H/R, suggerendo l'importanza di Sirt 1 nella regolazione dell'autofagia da parte di NR.

Il danno I/R miocardico può essere migliorato regolando l'autofagia e lo stress ossidativo con NR. Da un lato, la NR può partecipare direttamente alla riduzione ossidativa per ridurre il livello di stress ossidativo nei cardiomiociti. D'altra parte, la NR può proteggere i cardiomiociti dall'eccessiva autofagia, che si ottiene probabilmente aumentando il contenuto di NAD+ nell'organismo attraverso la via Sirt 1.

Yuan C, Yang H, Lan W, et al. La nicotinamide ribosio migliora il danno da ischemia/riperfusione miocardica regolando l'autofagia e regolando lo stress ossidativo. Exp Ther Med. 2024; 27(5):187. DOI:10.3892/etm.2024.12475

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