01 gennaio
SLC25A51 funziona come disaccoppiatore redox NAD+/NADH in AML
Introduzione
Il membro 51 (SLC25A51) della famiglia dei trasportatori di soluti 25 è percepito come un trasportatore di mammiferi, in grado di importare nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) ossidata nella matrice mitocondriale. Sorprendentemente, l'upregolazione della SLC25A51 ha una correlazione con esiti peggiori nei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA), una malattia ematologica clinicamente aggressiva con un tasso di mortalità superiore al 70% entro i primi 5 anni successivi alla diagnosi iniziale.
L'associazione tra il rapporto NAD+/NADH e il SLC25A51 nelle cellule AML
Sia il NAD+ (forma ossidativa) che il NADH (forma ridotta) sono coenzimi essenziali per il metabolismo energetico cellulare e il rapporto NAD+/NADH riflette l'attività metabolica e lo stato di salute, che ha un impatto diretto sui ritmi cellulari, sulla senescenza, sulla cancerogenesi e sulla morte.L'importazione di NAD+ mitocondriale da parte SLC25A51 potrebbe essere un aspetto critico a supporto del metabolismo mitocondriale nella tumorigenesi della LMA. Concretamente, la diminuzione del rapporto NAD+/NADH mitocondriale e la perdita specifica di ubichinolo ridotto sono osservate dopo la deplezione di SLC25A51 nelle cellule AML U937.
SLC25A51 come disaccoppiatore redox NAD+/NADH in AML
SLC25A51 funziona come disaccoppiatore redox NAD+/NADH nella tumorigenesi AML per sostenere un ciclo ossidativo del TCA e promuovere la glutamminolisi. L'esaurimento del SLC25A51 si traduce in un maggiore utilizzo di fonti di carbonio diverse dalla glutammina per supportare il ciclo del TCA, come determinato dall'aumento delle percentuali di intermedi TCA non marcati. SLC25A51 è necessario per una glutamminolisi robusta. Nel contesto della deplezione SLC25A51, le cellule AML sono costrette a fare più affidamento sulla glutammina per la sintesi dell'aspartato.
Attenuazione della LMA attraverso la deplezione SLC25A51 e la 5-azacitidina
La perdita di SLC25A51 porta a una ridistribuzione subcellulare del NAD+ nelle cellule AML per limitare la proliferazione. La combinazione di deplezione di SLC25A51 e 5-azacitidina è molto efficace nel reprimere la vitalità delle cellule AML e prolungare il tempo di sopravvivenza dei topi.
Conclusione
SLC25A51 può mantenere la fosforilazione ossidativa mitocondriale e aumentare la proliferazione delle cellule AML regolando il rapporto NAD+/NADH nei mitocondri, con un'efficacia promettente nel trattamento della LMA, soprattutto in combinazione con la 5-azacitidina.
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Disconoscimento
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