Il significato del NAD+ nella senescenza intestinale causata da elevate mutazioni del mtDNA

La senescenza nei mammiferi è generalmente concomitante con la disregolazione dell'omeostasi intestinale e l'accumulo di mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA). Le mutazioni del mtDNA ad alto carico portano a NAD+e attivare il fattore di trascrizione ATF5-dipendente UPRmt, che a sua volta promuove ed esacerba il fenotipo della senescenza intestinale. Mediante l'integrazione con il NAD⁺ precursore NMN, questo fenotipo di senescenza intestinale può essere recuperato in una certa misura, come evidenziato dal recupero della differenziazione degli organoidi intestinali e dall'aumento del numero di cellule staminali intestinali.

C'è una compromissione del NADH/NAD⁺ redox nell'intestino Mut/Mut***, come manifestato dalla via di assemblaggio del complesso NADH deidrogenasi arricchita. Attraverso la trasfezione di cellule della cripta intestinale con SoNar (un NADH/NAD⁺ sensore), un NADH/NAD più elevato⁺ si osserva nei topi Mut/Mut***, suggerendo il potenziale redox perturbato. Allo stesso modo, in seguito alla trasfezione di cellule della cripta intestinale con FiNad (un NAD⁺ sensore), meno NAD⁺ il contenuto viene scoperto nelle celle Mut/Mut***. Tutti questi risultati rispecchiano il NAD⁺ deplezione nella senescenza intestinale innescata da mutazioni del mtDNA.
 

Nota: le mutazioni del mtDNA sono classificate in quattro tipi: trascurabile (WT/WT), bassa (WT/WT*), moderata (WT/Mut**) e alta (Mut/Mut***).

L'intestino tenue dell'intestino di topo invecchiato è caratterizzato da una diminuzione del numero di cripte intestinali, da un aumento della lunghezza dei villi, da una maggiore espressione di CDKN1A/p21 (un noto marcatore di senescenza) e da una minore lunghezza dei telomeri, che è accompagnata da accumulo di mutazioni del mtDNA, principalmente mutazioni puntiformi a bassa frequenza (meno di 0,05).

Risposta proteica mitocondriale non ripiegata (UPR^Mt) è attivata da una varietà di stress mitocondriali, tra cui squilibri proteici tra i mitocondri e il nucleo, nonché un alterato trasporto delle proteine mitocondriali. I tratti distintivi dell'UPR^Mtsono aumentati i livelli di espressione proteica di LONP1, HSP60 e ClpP. Degno di nota, solo la proteina LONP1 è specificamente sovraregolata nell'UPR senescente^Mtattivazione innescata da mutazioni accumulate del mtDNA, che possono essere un biomarcatore candidato per la senescenza intestinale.

NAD⁺ replezione in vivo allevia i fenotipi senescenti dell'intestino tenue causati dal carico di mutazioni del mtDNA e salva la ridotta efficienza di formazione delle colonie negli organoidi intestinali Mut/Mut***. NAD⁺UPR -dipendente^Mtinnescata da mutazioni del mtDNA regola la senescenza intestinale. Questi dati indicano ulteriormente che il NAD⁺ la deplezione funziona come mediatore chiave della senescenza intestinale indotta da mutazioni accumulate nel mtDNA.

NAD⁺ La replezione salva la sottoregolazione di Foxl1 e la sovraregolazione di Notch1 nei topi Mut/Mut***, suggerendo che il carico di mutazioni del mtDNA può regolare la funzione o il numero di cellule di nicchia attraverso il NAD⁺ deplezione. Inoltre, NAD⁺ La deplezione causata dall'aumento del carico di mutazioni del mtDNA induce il declino delle cellule intestinali LGR5-positive attraverso la compromissione della via Wnt/β-catenina.

NAD⁺ La replezione è significativa per la regolazione dell'omeostasi intestinale, svolgendo un ruolo critico nel salvataggio del fenotipo della senescenza intestinale causata da mutazioni accumulate nel mtDNA.

Yang, Liang et al. "L'attivazione di UPRmt dipendente dal NAD+ è alla base dell'invecchiamento intestinale causato da mutazioni del DNA mitocondriale". Comunicazioni sulla natura, vol. 15,1, 546. 16 gennaio 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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