20(S)-Ginsenoside Rh2: un promettente trattamento adiuvante per la leucemia promielocitaria acuta
Introduzione
La leucemia promielocita acuta (APL), il tipo M3 di leucemia mieloide acuta (LMA), si basa tipicamente sull'acido retinoico all-trans (ATRA) come trattamento principale. Sebbene i pazienti con APL trattati con ATRA presentino un alto tasso di remissione completa del midollo osseo, la resistenza all'ATRA ne limita gravemente l'efficacia e contribuisce a una prognosi negativa. Ricerche recenti sottolineano il potenziale del 20(S)-ginsenoside Rh2 (GRh2) come inibitore METTL3 modificato dalla lattilazione per migliorare la resistenza all'ATRA nell'APL, fornendo una nuova direzione per lo sviluppo di nuovi farmaci per l'APL.Informazioni su APL
L'APL, che rappresenta il 10-15% di tutti i casi di LMA, è caratterizzata da una proliferazione anomala dei promielociti, con complicazioni associate come disfunzione del midollo osseo e anemia. Negli anni '60 e '70, l'APL è un'emergenza medica con un alto tasso di mortalità, e la morte legata all'API è spesso attribuita a emorragie dovute a disturbi della coagulazione. Con l'invenzione e l'evoluzione di nuovi farmaci, la prognosi dei pazienti con APL è notevolmente migliorata. Il tasso di sopravvivenza a 10 anni per i pazienti con APL oggi è stimato intorno all'80-90%. L'agente differenziante, come ATRA, è una parte essenziale per il trattamento dell'APL. Le cellule staminali leucemiche (LSC) e le cellule APL resistenti ad ATRA sono i principali contributori alla recidiva della leucemia dopo la remissione. Affrontare questi problemi residui è di grande importanza per migliorare i risultati del trattamento.L'associazione tra METTL3 e resistenza ad ATTRA nell'APL
METTL3 è un promettente bersaglio terapeutico per l'APL resistente ad ATRA. La regolazione all'alza di METTL3, guidata da modifiche di lattilazione, promuove la resistenza all'ATRA nell'APL, come indicato dall'aumento del numero di cellule leucemiache CD45+ e cellule Giemsa positive nel gruppo METTL3-OE.
L'impatto soppressivo di GRh2 sulla resistenza ATRA in APL
In vitro, GRh2 aumenta i livelli di acetilazione degli istoni e inibisce considerevolmente il livello di lattilazione nelle cellule APL resistenti all'ATRA, e promuove l'apoptosi delle LSC resistenti all'ATRA, agendo come inibitore della lattilazione degli itoni. Oltre a reprimere l'attività enzimatica di METTL3, GRh2 inibisce in modo dipendente dalla dose i livelli di espressione di METTL3 e MEETL3 e della sua proteina lettura a valle YTHDF2, YTHDF1 e YTHDC1 nelle cellule APL resistenti ad ATRA. L'analisi dell'aggancio molecolare mostra che GRh2 può legarsi direttamente a METTL3.
In vivo, GRh2 sopprime l'espressione di METTL3, il peso e il volume tumorale, ma aumenta la sensibilità alla terapia di differenziazione ATRA nei topi con xenoinnesti APL resistenti ad ATRA. Inoltre, il trattamento con GRh2 aumenta notevolmente la sopravvivenza dei topi xenoinnesti APL resistenti all'ATRA.
Conclusione
Dal punto di vista meccanico, GRh2 può ridurre la resistenza ATRA nell'APL reprimendo METTL3 guidato dalla lattilazione. Un'ulteriore esplorazione di questa interazione potrebbe portare allo sviluppo di strategie di trattamento più efficaci e personalizzate per i pazienti con APL, migliorando infine la loro prognosi e la qualità della vita.Riferimento
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenosid Rh2 migliora la resistenza ad ATRA nell'APL modulando METTL3 guidato dalla lattilazione. J Ginseng Res. 2024; 48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003Ginsenosidi di BONTAC
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