La NR come candidato terapeutico promettente per la malattia di Alpers
Introduzione
Alper'dIsease è sia un disturbo neurodegenerativo e un disturbo metabolico, strettamente legato a disfunzioni mitocondriali e mutazioni nella subunità catalitica del gene della polimerasi gamma (POLG). Degno di nota, l'integrazione del precursore NAD,Riboside di nicotinamide (NR), è dimostrato che migliora esplicitamente i difetti mitocondriali nella corticaleorganoidi di pazienti conAlper'dIsease.
Informazioni sugli Alpers’ Malattia
Alpers’ La malattia è un disturbo autosomico recessivo, spesso accompagnato da perdita neuronale corticale e da esaurimento del DNA mitocondriale (mtDNA) e del complesso I (IC). La malattia si manifesta in circa 1 neonato su 100.000. La maggior parte degli individui con Alpers’ La malattia non mostra sintomi alla nascita. La diagnosi viene generalmente stabilita determinando il gene POLG. Una volta che si manifesta (di solito tra il primo e il terzo anno di vita), i pazienti possono presentare sintomi come encefalopatia progressiva, epilessia, mioclonus e miastenia gravis. Attualmente, non esiste un metodo efficace per curare questa malattia.
Fondazione di Alper'dIsease ModelloIn vitro
Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono generate da pazienti di Alper portatori delle mutazioni composte eterozigoti di A467T (c.1399G>A) e P589L (c.1766C>T), seguite dalla differenziazione in organoidi corticali e cellule staminali neurali (NSC). Gli iPSC di Alper presentano lievi alterazioni mitocondriali, tra cui un livello elevato di L-lattato e una diminuzione dell'IC. I NSC di Alper manifestano una profonda deplezione del mtDNA e disfunzione mitocondriale. Gli organoidi corticali di Alper mostrano perdita neuronale corticale e accumulo di astrociti.
Il ruolo della NR inOrganoidi corticali di Alper
Il trattamento a lungo termine con NR migliora parzialmentes le alterazioni neurodegenerative osservate negli organoidi corticali di Alpers. In particolare, l'integrazione di NR contrasta efficacemente la perdita neuronale, l'arricchimento gliale e i danni mitocondriali osservati negli organoidi corticali di pazienti conAlper'dIsease.
Inversione delle vie disregolate negli organoidi dei pazienti Alper dopo il trattamento NR
Il trattamento con NR compensa la riduzione della regolamentazione dimitocondriale e vie correlate alla sinaptogenesi,così come la regolamentazione all'alto di Vie associate con cellule astrociti/gliali e neuroinfiammazione sono ovviamente attivati inOrganoidi corticali di Alper.
Conclusione
Il rifornimento di NR per aumentare il livello di NAD può salvare difetti mitocondriali e perdita neuronale nell'organoide corticale di Alper derivato da iPSC’ malattia, con sicurezza e biodisponibilità relativamente elevate, mostrate ottimipromise come a tErapeuticcandidate per questo Disturbo incurabile.
Riferimento
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, e altri. Il precursore NAD+ riboside nicotinamide salva difetti mitocondriali e perdita neuronale nell'organoide corticale derivato da iPSC nella malattia di Alpers. Int J Biol Sci. 2024; 20(4):1194-1217. Pubblicato il 25 gennaio 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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