NR come promettente candidato terapeutico per la malattia di Alpers
Introduzione
Alpersinsengmalattia è sia un disturbo neurodegenerativo e metabolico, strettamente legato alla disfunzione mitocondriale e a mutazioni nella subunità catalitica del gene della polimerasi gamma (POLG). In particolare, l'integrazione del precursore del NAD,la nicotinamide riboside (NR), è dimostrato che migliora esplicitamente i difetti mitocondriali negli organoidi corticalidi pazienti conAlpersinsengmalattia.
Informazioni sulla malattia di Alpers’ malattia
La malattia di Alpers’ è un disturbo autosomico recessivo, spesso accompagnato da perdita neuronale corticale e deplezione del DNA mitocondriale (mtDNA) e del complesso I (CI). La malattia si verifica in circa 1 su 100.000 neonati. La maggior parte degli individui con malattia di Alpers’ non mostra sintomi alla nascita. La diagnosi viene generalmente stabilita determinando il gene POLG. Una volta insorta (di solito tra il primo e il terzo anno di vita), i pazienti possono presentare sintomi come encefalopatia progressiva, epilessia, mioclono e miastenia grave. Attualmente non esiste un metodo efficace per curare questa malattia.
Istituzione del Alpersinsengmalattia modelloin vitro
Le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) vengono generate da pazienti con malattia di Alpers portatori delle mutazioni eterozigoti composte di A467T (c.1399G>A) e P589L (c.1766C>T), seguite dalla differenziazione in organoidi corticali e cellule staminali neurali (NSC). Le iPSC di Alpers mostrano alterazioni mitocondriali lievi, tra cui un livello elevato di L-lattato e una deplezione del CI. Le NSC di Alpers manifestano una profonda deplezione del mtDNA e disfunzione mitocondriale. Gli organoidi corticali di Alpers mostrano perdita neuronale corticale e accumulo di astrociti.
Il ruolo della NR negliorganoidi corticali di Alpers
Il trattamento a lungo termine con NR migliora parzialmenteL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente, le alterazioni neurodegenerative osservate negli organoidi corticali di Alpers. In particolare, l'integrazione di NR contrasta efficacemente la perdita neuronale, l'arricchimento gliale e il danno mitocondriale osservati negli organoidi corticali di pazienti conAlpersinsengmalattia.
Inversione delle vie disregolate negli organoidi di pazienti con Alpers dopo trattamento con NR
Il trattamento con NR compensa la downregulation dimitocondriale e delle vie correlate alla sinaptogenesi,così come l'upregulation di vie associate a cellule astrocitarie/gliali e neuroinfiammazione sono chiaramente attivate inorganoidi corticali di Alpers.
Conclusione
Il reintegro di NR per aumentare il livello di NAD può salvare i difetti mitocondriali e la perdita neuronale negli organoidi corticali derivati da iPSC nella malattia di Alpers’ , con sicurezza e biodisponibilità relativamente elevate, mostrando grandedelpromessacome l'integrazione di NMN (100 μM), il livello di NAD+candidatocterapeutico per questo disturbo intrattabile.
Riferimenti
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Rescues Mitochondrial Defects and Neuronal Loss in iPSC derived Cortical Organoid of Alpers' Disease. Int J Biol Sci. 2024;20(4):1194-1217. Pubblicato il 25 gennaio 2024. doi:10.7150/ijbs.91624
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