La deplezione di NAD+ come promettente agente senoterapeutico
Introduzione
La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è diventata una delle principali cause di ipovisione e persino di cecità negli anziani, soprattutto in quelli sopra i 50 anni. Nel 2020, circa 1,8 milioni di persone di età superiore ai 50 anni sono state rese cieche dall'AMD e circa 6,2 milioni di persone hanno avuto una disabilità visiva moderata e grave in tutto il mondo. Entro il 2040, si stima che ci saranno circa 288 milioni di individui con AMD in tutto il mondo. Sorprendentemente, il ripristino del NAD+ potrebbe essere un'opzione terapeutica promettente contro l'AMD precoce.Informazioni sull'AMD
L'AMD è un fenotipo di invecchiamento degli occhi, che colpisce principalmente il punto di fissazione centrale degli occhi (macula). Esistono due tipi di AMD: AMD secca (non essudativa o atrofica) e AMD umida (neovascolare o essudativa). Quasi tutti i casi di AMD iniziano con l'AMD secca. Nell'AMD, la perdita della visione centrale può essere grave e permanente. Notevolmente, gli integratori alimentari contenenti vitamine antiossidanti, minerali (zinco e rame), luteina e zeaxantina, in una certa misura, possono alleviare la progressione dell'AMD precoce. Il mononucleotide di nicotinamide (NMN), un derivato della vitamina B3 (niacina), è stato rivelato come un promettente agente senoterapeutico per l'AMD.Il sovraccarico di colesterolo come uno dei fattori scatenanti per l'AMD
Uno squilibrio tra l'afflusso di colesterolo (ingresso nelle cellule) e l'efflusso (uscita dalle cellule) può portare a un sovraccarico di colesterolo intracellulare, che è l'evento iniziale in diversi fattori scatenanti della senescenza, inclusa l'AMD. Questo surplus può avviare processi citopatici e patologici dannosi per la salute cellulare. Una conseguenza specifica di un difetto di efflusso del colesterolo è la senescenza dei macrofagi, che sono cellule immunitarie che aiutano a ripulire i detriti cellulari. Inoltre, tale difetto può portare all'accumulo di lipofuscina negli occhi.
LXR/CD38/NAD+asse alla base dello sviluppo dell'AMD
L'attivazione di LXR/CD38 guida la senescenza dei macrofagi indotta dal colesterolo e la neurodegenerazione attraverso la deplezione di NAD+. Nello specifico, l'accumulo di colesterolo nei macrofagi derivati dal midollo osseo con efflusso di colesterolo carente sovraregola la trascrizione di CD38 attraverso l'attivazione di LXR, che quindi promuove la degradazione del NAD+ e induce la senescenza cellulare, promuovendo infine il fenotipo AMD.Impatti soppressivi dell'aumento del NAD+ sugli stati di senescenza dei macrofagi nei topi modello AMD
La deplezione di NAD+ mediata dal colesterolo induce senescenza e disfunzione dei macrofagi, promuovendo la deposizione lipidica sottoretinica e la neurodegenerazione, due caratteristiche chiave dell'AMD. Il ripristino del NMN per aumentare il livello di NAD+ inverte la senescenza e la disfunzione dei macrofagi, prevenendo lo sviluppo del fenotipo AMD, come indicato dalla facilitata clearance dei depositi drusenoidi sottoretinici (SDD) e dalla ridotta accumulazione di macrofagi lipofuscina+.
Conclusione
Il deficit di NAD+ indotto dall'eccesso di colesterolo intracellulare è il meccanismo convergente della senescenza dei macrofagi e un processo causale alla base dell'AMD. L'integrazione di NMN per aumentare il livello di NAD+ funge da promettente agente senoterapeutico per la neurodegenerazione legata all'età.Riferimenti
[1 Chinese Vitreo-Retina Society of Chinese Medical Association, Fundus Disease Group of Chinese Ophthalmologist Association. Evidence-based guidelines for diagnosis and treatment of age-related macular degeneration in China (2023) [J]. Chin J Ophthalmo. 2023,59(05):347-366. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20221222-00649[2] Terao R, Lee TJ, Colasanti J, et al. LXR/CD38 activation drives cholesterol-induced macrophage senescence and neurodegeneration via NAD+ depletion. Cell Rep. Published online April 15, 2024. DOI:10.1016/j.celrep.2024.114102
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