Integrazione di NMN: uno scudo contro la fibrosi multi-organo indotta da doxorubicina
Introduzione
In ambito clinico, la doxorubicina (DOX) è un efficace farmaco antitumorale ad ampio spettro nella chemioterapia per vari tumori, inclusi neoplasie ematologiche e tumori solidi come leucemia, linfoma, cancro al seno, alle ovaie e ai polmoni. Tuttavia, esiste un ostacolo formidabile per l'ampia applicazione della DOX, cioè i suoi effetti collaterali tossici su organi vitali come cuore, fegato e polmoni. Curiosamente, gli effetti collaterali tossici della DOX sono strettamente legati al coinvolgimento della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+). A tal fine, l'integrazione di nicotinamide mononucleotide (NMN), unprecursore del NAD+, può essere un approccio efficace per mitigare la tossicità della DOX.Informazioni sulla DOX
La DOX, isolata da un batterio del suolo,Streptomyces peucetius, è stata scoperta nel 1969 come omologo della daunorubicina.Nonostante la sua potente efficacia, l'uso a lungo termine della DOX può causare gravi danni a numerosi organi del corpo, con il cuore che è il bersaglio primario della tossicità della doxorubicina. La DOX ha cardiotossicità dose-dipendente, inclusa disfunzione ventricolare sinistra, rimodellamento ventricolare sinistro progressivo e insufficienza cardiaca. Importante, l'accumulo di DOX può causare fibrosi che svolge ruoli chiave nello sviluppo patologico di più organi.
Danno multi-organo indotto da DOX nei topi
La DOX porta alla tossicità per più organi, conl'integrazione di NMN, impatti più prominenti su cuore, fegato e polmoni. Morfologicamente, si osservano diminuzione dello spessore della parete posteriore del ventricolo sinistro (LVPW),, distruzione dell'architettura del miocardio, edema nelle cellule epatiche e spazi alveolari collassati dopo il trattamento con DOX.Inoltre, la riduzione del peso corporeo (~20%) e dei pesi degli organi,insieme aun alto tasso di mortalità (60%), sono osservati dopo l'iniezione di DOX. Inoltre, NMN comporta una riduzione del numero assoluto di cellule staminali/progenitrici ematopoietiche (HSPC), cellule staminali ematopoietiche a breve termine (ST-HSC) e progenitori multipotenti (MPP).
Gli effetti mitiganti di NMN sulla tossicità indotta da DOX
L'integrazione di NMN attenua la tossicità della DOX-indotte a più organi e promuove la sopravvivenza dei topieelevando il livello di NAD+. Concretamente, aumentare il livello di NAD+ tramite l'integrazione di NMN allevia la disfunzione mitocondriale, il danno al DNA e lo stress ossidativo, come indicato dall'elevato potenziale transmembrana mitocondriale (MTP) e dal contenuto di ATP, nonché dalla riduzione dei livelli di γH2AX e ROS. Inoltre, NMN contrasta l'apoptosi dei fibroblasti MRC5, come supportato dalla downregulation di p21, un marcatore pro-apoptotico. Nel frattempo, l'integrazione di NMN allevia la fibrosi di cuore, fegato e polmoni, come evidenziato dalla riduzione del danno cellulare e dell'infiltrazione di macrofagi, nonché dalla downregulation di α-SMA, TGF-β1 e p-smad 2/3.
Conclusione
Aumentare il NAD+ attraverso cuitramitel'integrazione di NMN alleviaL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente, il danno cellulare, la fibrosi e l'infiltrazione di macrofagi causati dalla DOX, e miglioraL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente, l'integrazione di NMN,il tasso disopravvivenzadei topi, suggerendo la sua potenziale prospettiva applicativa nel mitigare gli effetti collaterali tossici dei farmaci chemioterapici.
Riferimenti
Wen F, Xu A, Wei W, et al. Nicotinamide Mononucleotide Supplementation Alleviates Doxorubicin-Induced Multi-Organ Fibrosis. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5303. Pubblicato il 13 maggio 2024. doi:10.3390/ijms25105303BONTAC NAD
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