Nuovo studio: ripristinare NAD+ con NMN salva la funzione delle cellule immunitarie contro l'epatite B
Punto saliente: nell'infezione cronica da HBV, l'aumentata produzione di ROS è associata a un elevato danno al DNA nei linfociti T CD8 specifici per HBV
- La risposta al danno al DNA è disfunzionale
- L'aumento dell'espressione di CD38 e l'attivazione persistente delle poli-ADP-ribosio polimerasi (PARP)contribuiscono al consumo di NAD
- La deplezione di NAD mantiene e amplifica le disfunzioni cellulari nei linfociti T specifici per HBV esausti- Il ripristino del NAD può recuperare la funzione dei linfociti T
- Il ripristino del NAD può recuperare la funzione dei linfociti T
L'epatite B cronica (CHB) è un'infezione virale persistente che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. L'infezione può causare gravi danni al fegato, cancro al fegato e, infine, la morte. Una delle caratteristiche distintive dell'infezione da CHB è l'esaurimento dei linfociti T CD8 specifici per il virus, essenziali per la clearance del virus. Livelli elevati di specie reattive dell'ossigeno (ROS) derivanti da mitocondri disfunzionali possono causare un aumento dell'ossidazione proteica e del danno al DNA nei linfociti T CD8 specifici per il virus esausti.Il ricercatore ha dimostrato come l'uso del mononucleotide di nicotinamide (NMN) e della nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) possa potenzialmente ripristinare la funzione dei linfociti T CD8 esausti nel sistema CHB.
Il meccanismo dell'esaurimento dei linfociti T CD8 nella CHB
Gli studi hanno dimostrato che l'esaurimento dei linfociti T CD8 nei pazienti con CHB è associato a processi di riparazione del DNA difettosi, inclusa la parilazione NAD-dipendente. La deplezione di NAD è indicata dall'iperespressione di CD38, il principale consumatore di NAD, e dal significativo miglioramento dei meccanismi di riparazione del DNA, delle funzioni mitocondriali e della proteostasi mediante supplementazione di NAD, che potrebbe anche migliorare la funzione antivirale dei linfociti T CD8 specifici per HBV. Ciò suggerisce che molteplici difetti intracellulari interconnessi, incluso l'accorciamento dei telomeri, sono causalmente correlati alla deplezione di NAD, simile al processo di senescenza cellulare.
Il ruolo di CD38 nell'esaurimento dei linfociti T CD8
CD38 è stato riconosciuto come il principale consumatore di NAD e la sua iperespressione è stata associata a un elevato consumo di NAD e alla successiva deplezione, nonché a una funzione mitocondriale alterata. Nei topi anziani, l'iperespressione di CD38 è stata associata a un basso potenziale di membrana mitocondriale e a una maggiore dipendenza dalla glicolisi, caratteristiche metaboliche comuni ai linfociti T CD8 specifici per HBV nella CHB. L'iperespressione di CD38 può essere causalmente coinvolta nella carenza di NAD nei linfociti T CD8 specifici per HBV esausti.
Il ruolo del NAD nella funzione dei linfociti T CD8
Il NAD è un coenzima essenziale che svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell'omeostasi energetica, nella riparazione del DNA e nella segnalazione redox. Il ripristino dei livelli intracellulari di NAD può migliorare le funzioni mitocondriali e della proteostasi e quindi ripristinare la funzione dei linfociti T CD8 esausti nella CHB. Inoltre, la supplementazione di NAD può anche ripristinare i meccanismi di riparazione del DNA e migliorare la funzione antivirale dei linfociti T CD8 specifici per HBV.
L'esaurimento dei linfociti T CD8 è un ostacolo importante nella clearance delle infezioni virali croniche, inclusa la CHB. L'uso del precursore del NAD, NMN, e la supplementazione di NAD hanno mostrato risultati promettenti nel ripristino della funzione dei linfociti T CD8 esausti nei pazienti con CHB. L'iperespressione di CD38 e la successiva deplezione di NAD sono fattori principali che contribuiscono all'esaurimento dei linfociti T CD8 nei pazienti con CHB.
Pertanto, la correzione di queste funzioni intracellulari deregolate mediante supplementazione di NAD rappresenta una potenziale strategia terapeutica promettente per l'infezione cronica da HBV. Sono necessari ulteriori studi per esplorare appieno il potenziale di NMN e NAD come trattamento per la CHB.
