La somministrazione di NMN migliora l'insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione mitocondriale

I mitocondri del miocardio sono i siti primari del metabolismo energetico del miocardio. I disturbi mitocondriali sono associati a varie malattie cardiache. I difetti della traduzione mitocondriale causano non solo disfunzione mitocondriale ma anche una diminuzione dei livelli di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+), portando a una compromissione dell'acidificazione lisosomiale e dell'autofagia. In questo studio, i ricercatori hanno indagato se la somministrazione di nicotinamide mononucleotide (NMN), che compensa la diminuzione dei livelli di NAD+, migliora l'insufficienza cardiaca dovuta a disfunzione mitocondriale. La somministrazione di NMN ha ridotto i lisosomi danneggiati e migliorato l'autofagia, riducendo così l'insufficienza cardiaca e prolungando la durata della vita nei topi p32cKO. Lo studio ha scoperto che il danno lisosomiale dovuto alla disfunzione mitocondriale induceva la ferroptosi, coinvolgendo l'accumulo di ferro nei lisosomi e il perossido lipidico.

1. La somministrazione di NMN migliora la funzione lisosomiale e riduce l'insufficienza cardiaca nei topi con disfunzione mitocondriale

Lo studio ha scoperto che la somministrazione di NMN migliorava la funzione lisosomiale e riduceva l'insufficienza cardiaca nei topi con disfunzione mitocondriale. Nello specifico, l'integrazione di NMN riduceva i lisosomi danneggiati e migliorava l'autofagia, portando a una riduzione dell'insufficienza cardiaca e a un'estensione della durata della vita in questi topi. Questi risultati suggeriscono che l'integrazione di NMN influisce fortemente sulla funzione lisosomiale, offrendo un potenziale approccio terapeutico per l'insufficienza cardiaca (come mostrato nella Figura 1).

Figura 1

2. La somministrazione di NMN riduce la ferroptosi nel cuore

La somministrazione di NMN ha ridotto la ferroptosi nel cuore, che è una forma di morte cellulare causata dall'accumulo di ferro e dalla perossidazione lipidica. Questa riduzione della ferroptosi era associata a un aumento dell'espressione della glutatione perossidasi 4 (GPX4), un enzima chiave coinvolto nella prevenzione della perossidazione lipidica. Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di NMN può proteggere contro l'insufficienza cardiaca riducendo la ferroptosi nel cuore.

Figura 2

3. La somministrazione di NMN ripristina l'espressione genica nel cuore

Lo studio ha scoperto che la somministrazione di NMN ripristinava l'espressione di diversi geni nel cuore che erano downregolati nei topi con disfunzione mitocondriale. Questi geni sono coinvolti in vari processi cellulari, tra cui la funzione mitocondriale, lo stress ossidativo e l'infiammazione. Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di NMN può migliorare la funzione cardiaca ripristinando l'espressione genica nel cuore.

Figura 3

4. La somministrazione di NMN migliora la funzione mitocondriale nel cuore

Lo studio ha scoperto che la somministrazione di NMN migliorava la funzione mitocondriale nel cuore, come evidenziato da un aumento del numero di copie del DNA mitocondriale e dell'espressione dei geni coinvolti nella biogenesi mitocondriale. Questi risultati suggeriscono che la somministrazione di NMN può proteggere contro l'insufficienza cardiaca migliorando la funzione mitocondriale nel cuore.

Figura 4

I mitocondri sono i principali organelli per la produzione di energia e la disfunzione mitocondriale causa gravi malattie associate all'invecchiamento. In precedenza abbiamo scoperto che (1) l'espressione della sintasi NAD+ era diminuita a causa della disfunzione mitocondriale e la funzione lisosomiale e autofagica era compromessa a causa della diminuita biosintesi di NAD+ (Yagi et al, 2021) come causa aggiuntiva dell'esacerbazione dell'insufficienza cardiaca cronica associata all'invecchiamento. Questo studio mostra che la somministrazione di NMN migliora la funzione lisosomiale e la morte cellulare per ferroptosi quando i livelli di NAD+ vengono migliorati. Nel prossimo futuro, ci siamo prefissati di applicare l'NMN all'uso clinico nelle malattie legate all'invecchiamento e ai lisosomi.

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