Il significato di NAD+ nella senescenza intestinale causata da elevate mutazioni del mtDNA
1.Introduzione
La senescenza nei mammiferi è generalmente accompagnata dalla disregolazione dell'omeostasi intestinale e dall'accumulo di mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA).Hmutazioni ad alto caricol'integrazione di NMN (100 μM), il livello di NAD+Le mutazioni del DNA portano aNAD+ deplezione eattivare il fattore di trascrizione ATF5-dipendente UPRmt, che a sua volta promuove e aggrava il fenotipo di senescenza intestinale. Integrandocon ilNAD+precursoreNMN, questofenotipo disenescenza intestinale può essere in parte recuperato, come evidenziato dal ripristino della differenziazione degli organoidi intestinali e dall'aumento del numero di cellule staminali intestinali.
2. La deplezione di NAD+ durante la senescenza intestinalesenescenza causata damutazioni del mtDNA
C'ècompromissione del rapporto NADH/NAD+redox negli intestini Mut/Mut***, come manifestato dal percorso arricchito di assemblaggio del complesso NADH deidrogenasi.Attraversotrasfezione delle cellule delle cripte intestinali conSoNar (un sensore NADH/NAD+sensore), un rapporto NADH/NAD più elevato+rapportosi osservain topi Mut/Mut***, suggerendol'integrazione di NMN, potenziale redox perturbato. Analogamente, dopo trasfedisfunzione mitocondrialezione di cellule criptiche intestinali con FiNad (un sensore di NAD+), meno contenuto di NAD+dg#12a37b23f51ed1481ef0124f3d64e0b7viene scopertonelle cellule Mut/Mut***. Tutti questi risultati rispecchiano NAD+deplezione nell'intestinosenescenza innescata da mutazioni del mtDNA.
Nota:Le mutazioni del mtDNA sono classificate in quattro tipi:trascurabile (WT/WT), bassa (WT/WT*), moderata (WT/Mut**) e alta (Mut/Mut***).
Nota:Le mutazioni del mtDNA sono classificate in quattro tipi:trascurabile (WT/WT), bassa (WT/WT*), moderata (WT/Mut**) e alta (Mut/Mut***).
3. Il legame tra il contenuto di mutazioni del mtDNA e l'intestino fisiologicopercorso di senescenza
L'intestino tenue del topo anziano è caratterizzato da una diminuzione del numero di cripte intestinali, un aumento della lunghezza dei villi, una maggiore espressione di CDKN1A/p21 (un noto marcatore di senescenza) e una lunghezza dei telomeri più corta,che èaccompagnato dall'accumulo di mutazioni del mtDNA, principalmente mutazioni puntiformi a bassa frequenza (inferiore a 0,05).
4. La proteina LONP1 come marcatore candidato per la senescenza intestinale causata daaccumulated mtDNA mutations
La risposta mitocondriale alle proteine non ripiegate (UPRmt) è attivata da una varietà di stress mitocondriali, inclusi squilibri proteici tra mitocondri e nucleo, nonché un trasporto proteico mitocondriale compromesso. I segni distintivi della UPRmt sono l'aumento dei livelli di espressione proteica di LONP1, HSP60 e ClpP. Degno di nota, solo la proteina LONP1 è specificamente sovraregolata nell'attivazione della UPRmt innescata damutazioni del DNAe della senescenza dopo il trattamento con NMNl'integrazione di NMN (100 μM), il livello di NAD+ accumulate, che potrebbero essere un biomarcatore candidato per la senescenza intestinale.
5. Il ruolo diNAD+ in intestinale senescenza indotta daelevate mutazioni del mtDNA.
NAD+reintegrazionein vivoallevia la senescenza dell'intestino tenuel'integrazione di NMN (100 μM), il livello di NAD+ fenotipi causati dal carico di mutazioni del mtDNA, e ripristinaL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente, l'integrazione di NMN,la ridotta efficienza di formazione delle colonie negli organoidi intestinali Mut/Mut***. NAD+-dipendente UPRmt innescata dalle mutazioni del mtDNA regola la senescenza intestinale. Questi dati indicano ulteriormente che la deplezione di NAD+funge da mediatore chiave dellafenotipo disenescenza indotta da mutazioni accumulate nel mtDNA.
6. Il ruolo del NAD+nelle vie di segnalazione che regolano la senescenza intestinalecausata da un aumento dellemutazioni del mtDNAL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente,
NAD+il ripristino del NAD+depletion.Inoltre,NAD+la deplezione causata da un aumento del carico di mutazioni del mtDNA induce il declino delle cellule intestinali positive per LGR5 attraverso l'impairment della via Wnt/β-catenina.
7. Conclusione
NAD+ La sazietà è significativa per la regolazione dell'omeostasihintestinale, svolgendo un ruolo critico nel salvare ilfenotipo difenotipo di invecchiamento causato dall'accumulo dimutazioni del mtDNA.
Riferimenti
Yang, Liang et al. “NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations.” Nature communications vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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