Potenziale Trattamento per il Glaucoma: il Precursore NAD+ NR
Introduzione
Il glaucoma è considerato la seconda causa dominante di cecità nel mondo. Con il crescente numero e la proporzione di anziani, si stima che 111,8 milioni di persone avranno il glaucoma entro il 2040.Nnicotinamide riboside (NR) ha dimostrato di proteggere le cellule gangliari retiniche dallo stress dell'aumentata pressione intraoculare e dalla compressione del nervo ottico. I pazienti affetti da glaucoma possono proteggere i propri nervi ottici mediante somministrazione orale diNRa una dose di 300 mg (circa 1,18 mM). Tegli gli effetti protettivi sopra menzionati della NR potrebbero essere ottenuti grazie alle sue proprietà antiossidanti e antifibrotiche.
Informazioni sul glaucoma
Il glaucoma è una tipica malattia oculare caratterizzata da atrofia e depressione della testa del nervo ottico, difetti del campo visivo e diminuzione della vista. L'aumento patologico della pressione intraoculare e l'insufficiente apporto di sangue al nervo ottico sono considerati i principali fattori di rischio per lo sviluppo della malattia. Oltre a coloro che hanno una storia familiare di glaucoma, le persone con miopia/ipermetropia grave, ipertensione, iperlipidemia, iperglicemia e uso a lungo termine di farmaci corticosteroidi, in particolare colliri, sono ad alto rischio di glaucoma.
Ruolo straordinario della NR nella protezione delle HTM dallo stress ossidativo
Nel glaucoma, lo stress ossidativo può innescare la degenerazione della TM, causando così ipertensione intraoculare. Qui, un modello di danno ossidativo viene stabilitoin vitroincubando cellule del trabecolato (HTM) con 200 μM di H2O2 per 24 ore. Come previsto, la NR ostacola l'apoptosi indotta da H2O2 nelle cellule HTM, come evidenziato dall'aumento della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e dalla diminuzione della proteina apoptotica Bax. Al contrario, la NR aumenta la vitalità delle cellule HTM danneggiate dallo stress ossidativo.
Inoltre, la NR può proteggere le cellule HTM dallo stress ossidativo riducendo i livelli di ROS e di anione superossido. Oltre a ciò, la NR migliora chiaramente la diminuzione indotta da H2O2 del potenziale di membrana mitocondriale (MMP) nelle cellule HTM, suggerendo che il suo effetto antiossidante sia probabilmente ottenuto mantenendo l'omeostasi mitocondriale.
Inoltre, la NR può proteggere le cellule HTM dallo stress ossidativo riducendo i livelli di ROS e di anione superossido. Oltre a ciò, la NR migliora chiaramente la diminuzione indotta da H2O2 del potenziale di membrana mitocondriale (MMP) nelle cellule HTM, suggerendo che il suo effetto antiossidante sia probabilmente ottenuto mantenendo l'omeostasi mitocondriale.
Meccanismo sottostante riguardante il ruolo antiossidante della NR nellecellule HTM
MAPK e le vie JAK2/Stat3 sonocorrelate a l'apoptosi delle cellule HTM alleviata dalla NR durante lo stress ossidativo. NellaMAPK via,H2O2 porta alla downregulation del rapporto p-P38/P38 emarcatori correlati aespressione proteica di p-ERK1/2, chesono vengono compensate dall'intervento con NR. Nella via JAK2/Stat3, H2O2 induceL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente, la downregulation dell'espressione proteica di p-JAK2, che ancheNRprocede in direzione opposta.
Potenziale ruolo antifibrotico della NR nelle cellule HTM
Considerando che il fattore di crescita trasformante beta-2 (TGF-β2), una citochina profibrotica, è anche un importante contributore alla disfunzione glaucomatosa della HTM, viene costruito un modello cellulare HTM di fibrosi mediante induzione di TGF-β2 a 10 ng/mL per 48 ore. Notevolmente, la NR previene la fibrosi indotta da TGF-β2 riducendo la deposizione di matrice extracellulare (ECM) nelle cellule HTM. Concretamente, i livelli di mRNA e proteina della fibronectina (FN) sono elevati nelle cellule HTM trattate con TGF-β2, che però vengono contrastati dalla NR.
Conclusione
La NR può aumentare la vitalità, la proliferazione e il danno ossidativo del MMP nelle cellule HTM indotte da H2O2, e ostacolare la fibrosi indotta da TGF-β2, che è collegata alle vie MAPK e JAK2/Stat3. La NR potrebbe essere un potenziale agente terapeutico per il glaucoma inibendo il danno ossidativo e la fibrosi nelle cellule HTM.
Riferimenti
Zeng Y, Lin Y, Yang J, et al. The Role and Mechanism of Nicotinamide Riboside in Oxidative Damage and a Fibrosis Model of Trabecular Meshwork Cells. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(3):24. doi:10.1167/tvst.13.3.24
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