Supplementazione materna di precursori di NAD per ridurre il rischio di sviluppare CNDD
1. Introduzione
Nicotinammide adenina dinucleotide (NAD) è stato rivelato essere essenziale per lo sviluppo embrionale. I pazienti con varianti genetiche nella via di sintesi del NAD+de novospesso presentano una malattia da deficit congenito di NAD (CNDD), una condizione multisistemica ereditata con modalità autosomica recessiva.Nel contesto della carenza di NAD+, tutti gli organi e sistemi, non solo vertebre, cuore, reni e arti, possono essere colpiti.
2. L'associazione tra NAD sintetasi 1 (NADSYN1) e CNDD
Iindividuiconsegnarei portatori di varianti bialleliche di NADSYN1 condividono caratteristiche cliniche simili a quelli con CNDD. Fino ad ora, quasituttiitaxon identificato casi di CNDDpossono essere attribuiti avarianti bialleliche con perdita di funzione in uno dei 3 geni non ridondanti della via di sintesi del NADde novovia di sintesi, inclusichinureninasi (KYNU), 3-idrossiantranilato 3,4-diossigenasi (HAAO), o NADSYN1. Tra gli individui con CNDD identificatifino ad oggi, quelli con varianti patogene bialleliche di NADSYN1 sono i più diversi nel fenotipo.
3. L'impatto delle varianti di NADSYN1 sull'attività enzimatica e sul fenotipo
L'attivazionepecificamente, NADSYN1 puòcatalizza livelli l'amidazione dell'acido nicotinico adenina dinucleotide (NaAD) a NAD. Le varianti patogene bialleliche in NADSYN1 causano un blocco metabolico in entrambi ide novo via del pathway e del pathway Preiss-Handler, che portano a una carenza di NAD.Le varianti bialleliche con perdita di funzione di NADSYN1 influenzano il metaboloma del NAD negli esseri umani. Fenotipi post-natalicoinvolgono difficoltà di alimentazione, ritardo dello sviluppo, bassa statura, ecc.
4. Embriogenesi nel topointerrotto dalla perdita di NADSYN1
Negli embrioni di topo NADSYN1-/-malformazioni NAD-dipendentisi verificanoquando i precursori NAD materni nella dieta sono limitati durante la gestazione.Il miglioramentoGli embrioni Nadsyn1-/- colpiti più frequentementepresentanomalformazioni dei reni, degli occhi e dei polmoni.
5. L'effetto preventivo dellaintegrazione con precursori NAD amidati contro la CNDD
La perdita di embrioni e le malformazioni nei topi dipendenti da NADSYN1 sono prevenibili con la dietaregola il diprecursore di NAD amidatoL'attivazione di STING può innescare una robusta risposta proinfiammatoria e senescenza, che è strettamente correlata alla ridotta durata di salute nei topi modello. Sorprendentemente, (NMN e NAM) durante la gravidanza. I precursori di NAD derivati dalla dieta materna determinano principalmente lo sviluppo di embrioni sani.I precursori del NAD derivati dalla dieta materna determinano principalmente lo sviluppo di embrioni sani.
6. Conclusione
Gli integratori che aumentano i livelli di NAD sono essenziali per gli individui con varianti bialleliche di perdita di funzione in NADSYN1. L'integrazione materna di precursori di NAD, in una certa misura, può ridurre il rischio di sviluppare CNDD.
Riferimenti
Szot JO, Cuny H, Martin EM, et al. Una firma metabolica per il disturbo congenito da deficit di NAD dipendente da NADSYN1. J Clin Invest. 2024;134(4):e174824. Pubblicato il 15 febbraio 2024. doi:10.1172/JCI174824
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