Effetto benefico della NMN sul mantenimento dell'albero neuritico nei motoneuroni

Introduzione

Il ripristino del mononucleotide di nicotinamide (NMN) per aumentare la disponibilità di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) è stato considerato un approccio efficace per prevenire la neurodegenerazione nell'invecchiamento e condizioni patologiche tra cui la SLA, un disturbo neurodegenerativo progressivo fatale senza un modo noto di guarigione.


 

L'associazione di SOD1 e TDP-43 con ALS

La dismutasi di Cu/Zn-superossido (SOD1) è la prima proteina identificata associata alla SLA familiare. Nella maggior parte dei casi di SLA, la patologia Transactive Response DNA Binding Protein 43 (TDP-43) è frequentemente osservata. Sia SOD1 che TDP-43 hanno una stretta associazione con la degenerazione dei motoneuroni nei pazienti con SLA. Il mutante SOD1 potrebbe influenzare la solubilità/insolubilità del TDP-43 attraverso interazioni fisiche. Mutante SOD1^G93A e la forma frammentaria di TDP-43 può esercitare un effetto sinergico per mediare eventi tossici nell'apoptosi.

L'effetto protettivo della NMN sui motoneuroni

La NMN può aumentare la lunghezza e la complessità delle neuriti nei motoneuroni del topo e nei motori umani derivati da iPSC che sovraesprimono TDP-43 di tipo selvatico/mutante hSOD1^G93A. Meanwhile, it prevents the neuronal death and the increased nitro-tyrosine immunoreactivity induced by trophic factor deprivation. In motor neurons overexpressing mutant hSOD1^G93A, la neuroprotezione conferita dall'integrazione NMN è mediata da un meccanismo che comporta un aumento del contenuto di glutatione. Tuttavia, questo effetto neuroprotettivo non comporta l'alterazione del contenuto di glutatione nei motoneuroni non transgenici o che sovraesprimono TDP-43.

Il coinvolgimento della patologia del TDP-43 nella SLA

L'integrazione NMN può conferire protezione axonale nei motoneuroni isolati da due modelli dissimili di SLA, con e senza coinvolgimento della patologia TDP-43. Inoltre, il trattamento NMN può correggere i cambiamenti morfologici indotti dalla sovraespressione di TDP-43 nei neuroni motori e potenziare la localizzazione nucleare di TDP-43 e TDP-43 fosforilato, favorendo la localizzazione nucleare e evitando gli effetti dannosi della sovraespressione di TDP-43 sulla lunghezza e complessità delle neurite.

Conclusionee

Riferimento

BONTAC NMN

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