Come conciliare la degenerazione assonale causata dall'accumulo di NMN con l'effetto anti-invecchiamento di NMN
1. Introduzione
Il precursore del NAD nicotinamide mononucleotide (NMN) mostra uneffetto beneficosull'invecchiamento, ma un eccessivoNMN accumulopotrebbe porta alla degenerazione assonale. Come rendere l'effetto anti-invecchiamento della NMN compatibile conla degenerazione assonaleccausata dall'NMNaccumulo è ancora una sfida. In questo studio viene condotta una discussione preliminare su questo problema.2. La definizione e i cambiamenti patologici della degenerazione assonale
La degenerazione assonale si riferisce a cambiamenti degenerativi nell'assone a seguito di un danno diretto al primario o a seguito di malattie come i disturbi metabolici neuronali, che è un comune cambiamento patologico del sistema nervoso. I cambiamenti patologici dopo una lesione assonale includono gonfiore, frattura, retrazione e atrofia dell'assone.3. La relazione tra NMN e sterile alpha e TIR motif–containing 1 (SARM1)
SARM1 è un enzima multifunzionale con attività di scambio di basi, che può scindere la nicotinamide adenina dinucleotide (NAD) in adenosina difosfato ribosio (ADPR), adenosina difosfato ribosio ciclico (cADPR) e nicotinamide (NAM). Un corpo sostanziale di prove riflette che l'enzima degenerativo SARM1 sarà legato e attivato dalla NMN. Quindi,il fallimentoeddella conversione di sufficiente NMN in NADpuò dare origine a un tossico accumulo di NMN e degenerazione assonale.4. Il percorso specifico della degenerazione assonale
La NMN induce la degenerazione assonale solo in presenza di SARM1, ponendo l'accumulo tossico su un percorso comune di morte assonale. In particolare, le nicotinamide mononucleotideadenililtransferasi (NMNAT) hanno un ruolo regolatorio più ampio e specifico per compartimento nell'attività di SARM1. Ad esempio,la deplezione di NMNAT2 è associata aattivazione di SARM1 negli assoni.In poche parole, ladeplezione di NMNAT2 può dare origine a accumulo di NMN.Successivamente,la NMN si lega e attiva la proteina pro-degenerativa SARM1, portando a un rapido consumo di NAD e degenerazione assonale.
5. Gli impatti deiprecursori del NAD sulla salute assonale
I precursori del NAD sono probabilmente sicuri per la maggior parte delle persone, ma c'è un rischioperper le persone con attività NMNAT compromessa, poichéquesti integratori potrebbero causare attivazione di SARM1 e neurodegenerazione.Negli individui sani, la rapida conversione da NMN in NAD può essere realizzata daNMNAT2, che è favorevole allaprevenzionedisfunzione mitocondriale dell'accumulo tossico di NMN e almantenimento dineuroni e assoni sani.Tuttavia,, la downregulation di livello o attività di NMNAT2può risultare nell'upregulation diNMN,portando cosìall'attivazione di SARM1, aumentata vulnerabilità assonale e/o degenerazione assonale.
6. I fattori per l'attività di SARM1
L'attività di SARM1 è regolata da un rapporto tra NMN e NAD. Quando la NMN aumenta, l'inibizione parziale di SARM1 si osserva solo ad alte concentrazioni di NAD.La conversione inefficiente di NMN in NAD a causa di attività NMNAT compromessa è lo scenario più probabile in cui la NMN può diventare tossica.Il cambiamento nel livello di NMN vicino alla concentrazione fisiologica ha un impatto molto più significativo sull'attività di SARM1 rispetto al livello di NAD. Un aumento di due volte del livello di NAD non è sufficiente a ritardare la degenerazione assonale dopo una lesione, e anche un livello di NAD più alto ritarda solo temporaneamente la degenerazione assonale.
7. L'interazione tra attivazione di SARM1 ed effetto dell'invecchiamento della NMN
L'attivazionesub-letale/cronica di SARM1 potrebbe aumentare la vulnerabilità assonale o avere un impatto significativosull'omeostasi del NAD e su importanti vie di segnalazione intracellulare nei neuroni.Èle funzioni mitocondrialifondamentale per la vita preservreserveare l'omeostasi del NAD. Mantenere l'omeostasi del NAD potrebbe essere una strategia anti-invecchiamento valida.Allo stesso modo, la deplezione di NMNAT2 aumenta la vulnerabilità assonale e il livello di NMNAT2 diminuisce con l'invecchiamento. Questi risultati indicano che SARM1 e NMNAT2potrebbero essere il fattore chiave perconciliare la degenerazione assonale causata dall'accumulo delprecursore del NADNMN e l'effetto anti-invecchiamento della NMN.
8. Conclusione
La conversione efficiente di NMN in NAD è fondamentale per prevenire l'attivazione di SARM1 e la neurotossicità. SARM1 e NMNAT2 potrebbero essere i fattori di intersezione tra degenerazione assonale e terapia anti-invecchiamento.Riferimenti
Loreto, Andrea et al. “NMN: Il precursore del NAD all'intersezione tra degenerazione assonale e terapie anti-invecchiamento.” Neuroscience research vol. 197 (2023): 18-24. doi:10.1016/j.neures.2023.01.004BONTAC NMN caratteristiche e vantaggi del prodotto
* Tecnologia leader a livello industriale: 15 brevetti NMN nazionali e internazionali
* Fabbriche di proprietà e numerose certificazioni internazionali per garantire alta qualità e fornitura stabile dei prodotti
* NMNfornitore di materie prime del famoso team di David Sinclair dell'Università di Harvard
